18. septembril 1961 New Jersey's sündinud Gandolfini alustas näitlemisega New Yorgi teatris ning tema debüüt Broadway näitlejana tuli 1992. aastal etenduses "Tramm nimega iha", kus mängisid ka Jessica Lange ja Alec Baldwin. Läbimurre filminäitlejana tuli Jamesile Tony Scotti filmis "True Romance" (1993), kus ta kehastas palgamõrvar Virgilit.

Gandolfini viimaste suurte rollide sekka kuulusid "00:30" (Zero Dark Thirty, USA 2012) ja "Räpane amet" (Killing Them Softly, USA 2012).

Gandolfini oli alates 2008. aastast abielus Deborah Liniga, kellega mehel alles vähem kui aasta tagasi tütar sündis. Ka on mehel eelmisest abielust teismeline poeg.