Dennehy suuremaks läbimurderolliks oli väikelinna šeriff 1982. aasta Rambo-filmis "Rambo. Esimene veri", kuid Sylvester Stallone`iga tegi ta koostööd ka mõned aastad varem.
1995. aasta seikluskomöödias "Tommy Boy" kehastas ta Tommy isa.

Pika karjääri jooksul võitis Dennehy kaks Tony auhinda ja Kuldgloobuse rolli eest 2000. aasta telefilmis "Müügimehe surm".

Dennehyt leinab kogu Hollywood, teiste hulgas ka ekraanipartner Stallone, kes postitas talle järelehüüde sotsiaalmeediasse.

Dennehy oli ka Vietnami sõja veteran.