Tema karjäär algas 1992. Konkursil Model ’92, mis toimus Thomas Gottschalki hilisöises sõus, võitis ta 19-aastaselt 25 000 konkurenti ja sai 300 000 USA dollari väärtusega fotomodellilepingu. Ta elab alates 1993 USA-s. 1998 õnnestus tal saada tuntuks ajakirjas Sports Illustrated.

Edaspidi töötas ta pesufirma Victoria’s Secreti heaks. Ta on 2009. aasta seisuga Victoria's Secreti staažikaim modell (aastast 1999).

Heidi Klum 2020. aastal.

Aastal 1997 abiellus Klum stilisti Ric Pipinoga. Abielu lahutati 2002. Seejärel käis ta itaalia ärimehe ja Vormel 1 meeskonna omaniku Flavio Briatorega ja sai temaga mais 2004 tütre Helene. 2004. aasta alguses, veel enne tütre sündi, alustas Heidi suhet Nigeeria päritolu muusiku Sealiga. Nad abiellusid 10. mail 2005 Mehhikos. Neil on kolm ühist last. 2012. aastal nad lahutasid.

Heidi Klum on 2018. aastast suhtes Tokio Hoteli liige Tom Kaulitziga. Nad pidasid 3. augustil 2019. aastal luksusjahil suurejoonelist pulmapidu.