Madonna on itaalia-kanada-prantsuse päritolu, ta sündis itaallase Silvio Antonio Ciccone ja kanada prantslase Madonna Louise Ciccione kuuelapselisse perre kolmandana. Isa töötas masinaehitusinsenerina Chrysleri ja General Motorsi tehastes, ema oli koduperenaine ning suri rinnavähki, kui Madonna oli kõigest viieaastane. 1977.aastal kolis tulevane staar elama New Yorki, kus töötas esialgu moderntantsijana ning osales trummari, kitarristi ja lauljana ka bändides Breakfast Club ja Emmy. 1983. aastal alustas ta oma kuulsuse tippu viivat soolokarjääri.

Madonnal on olnud ohtralt kuulsaid peigmehi ja abikaasasid, näiteks 1985.aastal abiellus ta näitleja Sean Penniga ja kuigi abielu lahutati juba 4 aastat hiljem, on ta Penniga siiani heades suhetes — Madonna sõnul lagunes abielu seetõttu, et ta oli oma karjääriga täielikult hõivatud ega olnud valmis mingeid järeleandmisi tegema.

1996.aastal sündis Madonnale ja ta tollasele kallimale Carlos Leonile tütar Lourdes. Leonist läks naine lahku 1998. aastal, paar aastat hiljem sünnitas aga juba poeg Rocco kuulsale režissöörile Guy Ritchie’le, kellega adopteeriti 2008.aastal ka Malawist pärit poiss, kes sai nimeks David Banda Mwale Ciccione Ritchie. Sama aasta detsembris lahutas ta Richiest. 2009. aastal adopteeris Madonna Malawist teisegi lapse — James Chifundo.

2008. aastal nimetas Billboard Madonna kõigi aegade tippesinejate loendis ansambli The Beatles järel teiseks. Samal aastal võeti ta vastu Rock’n’rolli Kuulsuste Halli ning ajakiri Time nimetas ta 20. sajandi 25 maailma kõige mõjukama naise hulka. Madonna on esinenud ka Tallinna Lauluväljakul — 2009.aastal augustis jõudis siiamaile tema maailmaturnee “Sticky & Sweet Tour”.